Regulatorische Anforderungen

Datenintegrität und ALCOA+: Prinzipien, regulatorische Anforderungen und Umsetzung im GxP-Umfeld

Kurzantwort: Datenintegrität bedeutet, dass GxP-Daten über ihren gesamten Lebenszyklus vollständig, konsistent und korrekt sind. Die Kriterien dafür fasst das Akronym ALCOA zusammen, in den erweiterten Fassungen ALCOA+ und ALCOA++. Die FDA verwendet in ihrer Guidance von 2018 die fünf ALCOA-Attribute.[1] MHRA, PIC/S und WHO verwenden ALCOA+ mit neun Attributen.[2][3][4] Die EMA fordert für klinische Prüfungen seit 2023 ALCOA++ mit zehn Attributen.[5]

1. Was Datenintegrität bedeutet

Die FDA definiert Datenintegrität als „completeness, consistency, and accuracy of data“.[1] PIC/S PI 041-1 beschreibt sie als den Grad, in dem Daten vollständig, konsistent, korrekt, vertrauenswürdig und verlässlich sind und diese Eigenschaften über den gesamten Datenlebenszyklus erhalten bleiben.[3] Daran hängen Patientensicherheit, Produktqualität und Zulassungsentscheidungen: Chargenfreigaben, Stabilitätsaussagen und Wirksamkeitsnachweise sind nur so belastbar wie die Daten, auf denen sie beruhen. Nach Auffassung der FDA ist eine Verletzung der Datenintegrität ein Verstoß gegen CGMP.[1]

Rohdaten sind die ursprünglich erfasste Information. Bei elektronischen Systemen umfassen sie die originalen elektronischen Daten, nicht nur den Ausdruck.[2] Metadaten geben Daten ihren Kontext und ihre Bedeutung, zum Beispiel Zeitstempel, Benutzerkennung, Gerät oder Audit Trail.[1][2] Das Original ist die erste Aufzeichnung. Eine zertifizierte bzw. „true copy“ ist eine geprüfte Kopie, die Inhalt und Bedeutung des Originals einschließlich der Metadaten erhält. 21 CFR 211.180(d) erlaubt die Aufbewahrung als Original oder als „true copies“.[14] Der Datenlebenszyklus reicht von der Erzeugung über Verarbeitung, Prüfung, Berichterstattung, Übertragung, Aufbewahrung und Wiederauffindung bis zur Vernichtung.[2][3]

2. ALCOA, ALCOA+ und ALCOA++

Das Akronym ALCOA geht auf Stan W. Woollen zurück. Er prägte es Anfang der 1990er Jahre im Office of Enforcement der FDA als Merkhilfe für Vorträge zu Good Laboratory Practice und Bioresearch Monitoring. Woollen selbst schilderte die Herkunft im Sommer 2010 im SRCSQA-Newsletter „The Compass“ („Data Quality and the Origin of ALCOA“): Ein Zuhörer habe später gefragt, wofür das „government jargon“ ALCOA auf seiner Folie stehe. Diese Angaben stützen sich auf Sekundärquellen, das Original wurde nicht eingesehen.[19] Die vier „Plus“-Attribute werden dem EMA-Reflection-Paper zu elektronischen Quelldaten in klinischen Prüfungen von 2010 zugeschrieben.[19] Das zehnte Attribut „Traceable“ führte die EMA 2023 ein.[5]

Prinzip – Bedeutung – Beispiel papierbasiert – Beispiel elektronisch
PrinzipBedeutungBeispiel papierbasiertBeispiel elektronisch
AttributableErkennbar, wer was wann getan hatKürzel und Datum neben jedem Eintrag im Chargenprotokoll, UnterschriftenlistePersönliches Benutzerkonto, keine geteilten Logins
LegibleLesbar und dauerhaft nachvollziehbarDokumentenechter Kugelschreiber, kein Bleistift, kein KorrekturlackDaten in lesbarem Format abrufbar, Audit Trail interpretierbar
ContemporaneousZum Zeitpunkt der Tätigkeit erfasstWägewert sofort ins Formular, nicht auf NotizzettelSystemseitiger Zeitstempel aus synchronisierter Zeitquelle
OriginalErste Aufzeichnung oder zertifizierte KopieOriginalausdruck der Waage im ProtokollElektronische Rohdaten statt PDF-Ausdruck als Basis der Prüfung
AccurateFehlerfrei, wahrheitsgetreuVier-Augen-Prüfung kritischer ÜbertragungenValidierte Berechnungen, Plausibilitätsprüfungen bei Eingabe
CompleteAlle Daten inklusive Wiederholungen und MetadatenFehlgeschlagene Messungen bleiben dokumentiertAbgebrochene Injektionen im Audit Trail sichtbar
ConsistentIn sich stimmig, chronologischFortlaufende Seitennummerierung, Datumsformat einheitlichEinheitliche Zeitzone (z. B. UTC), konsistente Sequenzen
EnduringDauerhaft über die AufbewahrungsfristGebundene Logbücher, keine Thermopapier-Ausdrucke ohne KopieValidierte Archivierung auf haltbaren Medien
AvailableFür Prüfung und Inspektion verfügbarArchivindex, geregelte AusleiheWiederherstellbare Backups, Lesbarkeit nach Migration
Traceable (ALCOA++)Über den gesamten Lebenszyklus nachverfolgbarKorrektur mit einfacher Durchstreichung, Datum, Kürzel und GrundAudit Trail dokumentiert jede Änderung, Datenfluss vom Gerät bis zum Bericht

Welche Behörde verwendet welche Variante?

  • FDA (2018): Daten sollen „attributable, legible, contemporaneously recorded, original or a true copy, and accurate (ALCOA)“ sein. Die FDA nennt fünf Attribute.[1]
  • MHRA (2018): Die Guidance verwendet den Begriff ALCOA, versteht darunter aber ausdrücklich auch das „+“ (Complete, Consistent, Enduring, Available). Data Governance soll sicherstellen, dass Daten „complete, consistent, enduring and available throughout the lifecycle“ sind.[2]
  • PIC/S PI 041-1 (1. Juli 2021): Abschnitt 7.5 enthält die „Basic data integrity principles applicable to both paper and electronic systems (i.e. ALCOA+)“.[3]
  • WHO TRS 1033 Annex 4 (2021): ALCOA+ wird durchgängig verwendet. Annex 4 ersetzt die WHO-Guidance TRS 996 Annex 5 (2016).[4]
  • EMA GMP-Q&A Datenintegrität (August 2016): Die wesentliche regulatorische Erwartung sei die Einhaltung der „ALCOA principles“.[6]
  • EMA Guideline on computerised systems and electronic data in clinical trials (2023, wirksam seit 10. September 2023): „All data collected or generated in the context of a clinical trial should fulfil ALCOA++ principles.“ Ergänzt wird „traceable“.[5]
  • Entwurf EU-GMP Annex 11 (2025): Der Konsultationsentwurf verankert ALCOA+ ausdrücklich. In der Fassung von 2011 fehlt der Begriff.[9]

Die Varianten widersprechen sich nicht. Die MHRA hält ausdrücklich fest, dass ALCOA und ALCOA+ dieselben Erwartungen beschreiben.[2] Für die Praxis empfiehlt sich, die zehn Attribute als gemeinsamen Maßstab für GMP und GCP zu verwenden.

3. Regulatorischer Rahmen

  • FDA Guidance „Data Integrity and Compliance With Drug CGMP – Questions and Answers“ (Dezember 2018): 18 Fragen, unter anderem zu Zugriffsbeschränkung, geteilten Logins, Kontrolle von Blankoformularen, Häufigkeit und Verantwortung des Audit Trail Review sowie Schulung.[1]
  • MHRA „GXP Data Integrity Guidance and Definitions“ (Revision 1, März 2018): Gilt für GMP, GCP, GLP, GDP und GPvP. Sie fordert einen risikobasierten Ansatz nach Datenkritikalität und inhärentem Integritätsrisiko.[2]
  • PIC/S PI 041-1: 63 Seiten Leitfaden für Inspektoren zu GMP und GDP, mit Kapiteln zu Data Governance, Papier- und elektronischen Systemen, ausgelagerten Tätigkeiten und zur Einstufung von Befunden.[3]
  • WHO TRS 1033 Annex 4 „Guideline on data integrity“: Gilt für GxP allgemein. Datenträger sollen „durable“ sein, die Zeitquellen der Systeme korrekt konfiguriert.[4]
  • EU-GMP Kapitel 4 und Annex 11 (in Kraft seit 30. Juni 2011): Kapitel 4 regelt die Dokumentation einschließlich hybrider Formen.[7] Annex 11 regelt computergestützte Systeme mit Validierung, Audit Trails, Datensicherung und periodischer Evaluierung.[8] Die Revisionsentwürfe für Kapitel 4 und Annex 11 sowie der neue Annex 22 (Künstliche Intelligenz) waren vom 7. Juli bis 7. Oktober 2025 in Konsultation.[9] Der Entwurf von Kapitel 4 verlangt ein in das PQS integriertes Data-Governance-System, gleich ob Dokumente elektronisch, auf Papier oder hybrid geführt werden.[10] Zum Abrufdatum lag uns keine finale Fassung vor.
  • EMA-Guideline zu computergestützten Systemen in klinischen Prüfungen (2023): Ersetzt das Reflection Paper von 2010. Verlangt Verfahren für risikobasierte Audit Trail Reviews.[5]
  • 21 CFR Part 11: Anforderungen an elektronische Aufzeichnungen und Signaturen, darunter sichere, computergenerierte, zeitgestempelte Audit Trails.[13] Ausführlich: 21 CFR Part 11.
  • ICH E6(R3): Abschnitt 4 „Data governance – investigator and sponsor“ deckt den gesamten Datenlebenszyklus ab. Audit Trails dürfen nicht deaktiviert werden und müssen interpretierbar sein. Zeitangaben sollen eindeutig sein (z. B. UTC). Für die Prüfung von Daten, Audit Trails und Metadaten muss es Verfahren geben.[11] Principles und Annex 1 gelten in der EU seit 23. Juli 2025, Annex 2 ab 15. Januar 2027.[12] Mehr dazu: Good Clinical Practice.

Hinweis: Der ISPE GAMP Guide „Records and Data Integrity“ ist ein wichtiger Branchenstandard. Er wurde für diesen Beitrag nicht im Volltext ausgewertet und wird deshalb nicht inhaltlich zitiert.

4. Datenintegrität in elektronischen Systemen

Audit Trail und Audit Trail Review. Die FDA definiert den Audit Trail als „secure, computer-generated, time-stamped electronic record“, der die Rekonstruktion von Erstellung, Änderung und Löschung ermöglicht. Die Prüfung des Audit Trails sei vergleichbar mit der Bewertung von Durchstreichungen auf Papier. Wer einen Datensatz nach CGMP prüft, soll auch die Audit Trails zu kritischen Daten prüfen, und zwar vor der endgültigen Freigabe.[1] ICH E6(R3) und die EMA verlangen, dass die Überprüfung geplant, risikobasiert und dokumentiert erfolgt.[5][11]

Zugriffskontrolle und Rollen. Eindeutige Benutzerkonten, Berechtigungen nach Rollen und eine Trennung von Systemadministration und fachlicher Datenbearbeitung sind Kernforderungen.[1][3] Laut EMA schützt die Funktionstrennung zwischen den Phasen des Datenlebenszyklus davor, dass Einzelne Daten unentdeckt ändern oder fälschen.[6]

Zeitstempel. Die Systemzeit muss geschützt und korrekt sein. ICH E6(R3) verlangt eindeutige Zeitangaben.[4][11]

Datensicherung und Archivierung. Annex 11 verlangt regelmäßige Backups. Die Integrität der Sicherungen und die Wiederherstellbarkeit sind bei der Validierung zu prüfen und regelmäßig zu überwachen.[8]

Hybridsysteme. Wo Papier und elektronische Daten kombiniert werden, etwa ein elektronisches Ergebnis mit handschriftlicher Unterschrift, muss die Verknüpfung beider Teile kontrolliert sein. Ein Ausdruck ersetzt nicht die dynamischen elektronischen Rohdaten.[1][3]

Datenmigration. Bei Migrationen müssen Daten und Metadaten einschließlich Audit Trail vollständig und lesbar übertragen werden. Das ist zu verifizieren.[5][11]

Data Governance und Data Integrity Risk Assessment. Der Aufwand für die Sicherung der Datenintegrität soll dem Risiko und den Folgen eines Versagens entsprechen.[4] Dazu gehören Datenflussanalysen und die Bewertung der Datenkritikalität.[2]

Nutzen geeigneter Systeme und Voraussetzungen. Validierte elektronische Systeme setzen mehrere ALCOA+-Attribute technisch durch: Persönliche Konten sichern die Zuordenbarkeit, systemseitige Zeitstempel die Zeitnähe, unveränderbare Audit Trails die Nachvollziehbarkeit, und kontrollierte Archive halten Daten dauerhaft verfügbar. Für elektronische Dokumentationssysteme in Biotech und CROs fasst eine Anbieterquelle die typischen Anforderungen zusammen.[20] Der Nutzen tritt aber nur ein, wenn die Systeme validiert sind (siehe Computer System Validation), Audit Trails aktiviert und richtig konfiguriert, Rollen sauber getrennt, die Anwender geschult und Review-Prozesse etabliert sind. Ein unvalidiertes oder falsch konfiguriertes System erzeugt nur den Anschein von Integrität.

5. Typische Datenintegritätsbefunde

Die FDA nennt in ihrer Guidance unter anderem geteilte Logins, unkontrollierte Blankoformulare, das Aufzeichnen auf Notizzetteln und das Verwerfen von Ergebnissen ohne wissenschaftliche Begründung.[1] Zahlen:

  • Eine Auswertung von 85 FDA-Warning-Letters an Arzneimittelhersteller, veröffentlicht zwischen 1. Januar und 9. Dezember 2025, ergab: 15 % nannten Datenintegrität. Bei Standorten in Indien waren es 60 %, in China 21 %, in den USA 10 %. In 87 % der Briefe empfahl die FDA einen externen GMP-Berater.[15]
  • Laut dem Bericht „FY 2023 Review of FDA Inspection Observations“ von GMP Trends (Januar 2024) stellte die FDA im Fiskaljahr 2023 „510 Form 483s to drug facilities“ aus. Die häufigste Beobachtung war 21 CFR 211.22(d) mit 152 Nennungen (19 %). 211.68(b) zu Kontrollen über computergestützte Systeme folgte mit 61 Nennungen auf Platz 8 (Sekundärauswertung).[16]
  • Bei der MHRA werden Datenintegritäts- und Data-Governance-Mängel meist unter Kapitel 4 oder Annex 11 eingestuft. Laut Barbara Ungers Auswertung der MHRA-Daten 2018 (285 Inspektionen) war Kapitel 4 mit „almost 760 deficiencies“ das am zweithäufigsten zitierte Kapitel, nach Kapitel 1 mit „approximately 1,500 citations“. Eine weitere Auswertung (PharmaWhiz, nur als Suchauszug geprüft) nennt 757 Mängel für Kapitel 4 (12 % von 6.209) und 1.519 für Kapitel 1.[17]
  • Im GCP-Metrics-Report 2018/19 (91 Inspektionen, veröffentlicht am 12.02.2021) dokumentierte die MHRA unter anderem einen kritischen Befund bei einem CRO: „The eTMF system audit trial [sic] was extremely limited and could not be used for the review of TMF completeness over time.“[18]

Eine häufig zitierte Angabe, wonach rund 40 % aller kritischen und schweren MHRA-GMP-Befunde 2016–2023 Datenintegrität betrafen, ließ sich in keiner MHRA-Quelle belegen. Wir verwenden sie deshalb nicht.

6. Unternehmenskultur und Governance

Die FDA sieht die Geschäftsleitung in der Pflicht, eine Qualitätskultur zu schaffen, in der Mitarbeitende Datenintegrität als Kernwert verstehen und Probleme melden.[1] Laut EMA liegt die Förderung einer Qualitätskultur zusammen mit organisatorischen und technischen Maßnahmen in der Verantwortung des Senior Managements.[6] PIC/S betont, dass Unternehmen ihre Datenmanagementsysteme selbst auf Schwachstellen prüfen müssen.[3] Daraus folgen eine Speak-up-Kultur ohne Schuldzuweisung bei gemeldeten Fehlern, regelmäßige Schulungen zu ALCOA+ und Selbstinspektionen, die Audit Trails und Rohdaten gezielt prüfen. Bei ausgelagerten Tätigkeiten gehört Datenintegrität in Qualitätsvereinbarungen und Audits (siehe CRO Sponsor Oversight). Wie ALCOA+ in kontrollierten Dokumenten umgesetzt wird, beschreibt der Beitrag GxP-Dokumentenlenkung und Good Documentation Practice. Für den TMF siehe TMF/eTMF, für Herstellungsfragen GMP.

FAQ

Was bedeutet ALCOA+?

Attributable, Legible, Contemporaneous, Original, Accurate, dazu Complete, Consistent, Enduring, Available. Es handelt sich um neun Attribute vertrauenswürdiger GxP-Daten.[2][3]

Was ist der Unterschied zwischen ALCOA, ALCOA+ und ALCOA++?

ALCOA hat fünf Attribute (FDA), ALCOA+ neun (MHRA, PIC/S, WHO). ALCOA++ ergänzt „Traceable“ und wird von der EMA für klinische Prüfungen verwendet.[1][2][5]

Gilt ALCOA+ auch für Papierdokumente?

Ja. PIC/S wendet die Prinzipien ausdrücklich auf Papier- und elektronische Systeme an.[3]

Was ist ein Audit Trail Review?

Die geplante, risikobasierte Prüfung der computergenerierten Änderungshistorie kritischer Daten, bei der FDA vor der endgültigen Freigabe des Datensatzes.[1][11]

Welche Behörden fordern ALCOA+?

MHRA, PIC/S-Inspektorate und WHO verwenden ALCOA+. Die EMA verlangt für klinische Prüfungen ALCOA++. Die FDA arbeitet mit ALCOA.[1][2][3][4][5]

Was sind typische Datenintegritätsverstöße?

Geteilte Logins, deaktivierte oder nicht geprüfte Audit Trails, Testen bis zum Bestehen, unkontrollierte Formulare, nicht zeitnahe Einträge und Prüfung nur von Ausdrucken statt Rohdaten.[1][15][17]

Literaturverzeichnis

  1. U.S. FDA: Data Integrity and Compliance With Drug CGMP – Questions and Answers. Guidance for Industry, Dezember 2018. https://www.fda.gov/media/119267/download (Abruf: 06.11.2026)
  2. MHRA: ‘GXP’ Data Integrity Guidance and Definitions, Revision 1, März 2018. https://assets.publishing.service.gov.uk/media/5aa2b9ede5274a3e391e37f3/MHRA_GxP_data_integrity_guide_March_edited_Final.pdf (Abruf: 06.11.2026)
  3. PIC/S: PI 041-1 Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments, 1. Juli 2021. https://picscheme.org/docview/4234 (Abruf: 06.11.2026)
  4. WHO: TRS No. 1033, Annex 4, Guideline on data integrity, 2021. https://cdn.who.int/media/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/guidelines/inspections/trs1033-annex4-guideline-on-data-integrity.pdf (Abruf: 06.11.2026)
  5. EMA: Guideline on computerised systems and electronic data in clinical trials, EMA/INS/GCP/112288/2023. https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/guideline-computerised-systems-and-electronic-data-clinical-trials_en.pdf (Abruf: 06.11.2026)
  6. EMA: Guidance on good manufacturing practice and good distribution practice: Questions and answers, Abschnitt Data integrity (August 2016). https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-development/compliance-research-development/good-manufacturing-practice/guidance-good-manufacturing-practice-good-distribution-practice-questions-answers (Abruf: 06.11.2026)
  7. Europäische Kommission: EudraLex Vol. 4, Chapter 4 Documentation, Revision Januar 2011. https://health.ec.europa.eu/system/files/2016-11/chapter4_01-2011_en_0.pdf (Abruf: 06.11.2026)
  8. Europäische Kommission: EudraLex Vol. 4, Annex 11 Computerised Systems, 2011. https://health.ec.europa.eu/system/files/2016-11/annex11_01-2011_en_0.pdf (Abruf: 06.11.2026)
  9. Europäische Kommission: Stakeholders’ Consultation on EudraLex Volume 4: Chapter 4, Annex 11 and New Annex 22, 7. Juli bis 7. Oktober 2025. https://health.ec.europa.eu/consultations/stakeholders-consultation-eudralex-volume-4-good-manufacturing-practice-guidelines-chapter-4-annex_en (Abruf: 06.11.2026)
  10. Europäische Kommission: Chapter 4 Documentation, Konsultationsentwurf 2025. https://health.ec.europa.eu/document/download/fa336a6e-753b-46fc-b53b-9178bacd8878_en?filename=mp_vol4_chap4_consultation_guideline_en.pdf (Abruf: 06.11.2026)
  11. ICH/EMA: ICH E6(R3) Guideline for good clinical practice, Step 5, EMA/CHMP/ICH/135/1995. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-e6-r3-guideline-good-clinical-practice-gcp-step-5_en.pdf (Abruf: 06.11.2026)
  12. EMA: ICH E6 Good clinical practice – Scientific guideline (Inkrafttreten). https://www.ema.europa.eu/en/ich-e6-good-clinical-practice-scientific-guideline (Abruf: 06.11.2026)
  13. eCFR: 21 CFR Part 11 Electronic Records; Electronic Signatures. https://www.ecfr.gov/current/title-21/chapter-I/subchapter-A/part-11 (Abruf: 06.11.2026)
  14. eCFR: 21 CFR Part 211 Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals. https://www.ecfr.gov/current/title-21/chapter-I/subchapter-C/part-211 (Abruf: 06.11.2026)
  15. Pazhayattil A. B., Ingram M., Bhimavarapu K. R.: What 2025 FDA Warning Letters Tell Us About GMP Compliance. Pharmaceutical Online, 15.12.2025. https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/what-fda-warning-letters-tell-us-about-gmp-compliance-0001 (Abruf: 06.11.2026)
  16. GMP Trends: FY 2023 Review of FDA Inspection Observations, 15.01.2024. https://gmptrends.com/wp-content/uploads/2024/01/FY-2023-Review-of-FDA-Inspections.pdf (Abruf: 06.11.2026)
  17. Unger B.: An Analysis Of MHRA's Annual GMP Inspection Deficiencies Report. Pharmaceutical Online. https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/an-analysis-of-mhra-s-annual-gmp-inspection-deficiencies-report-0001 (Abruf: 06.11.2026)
  18. MHRA GCP Inspectorate: GCP Inspections Metrics Report, 1. April 2018 bis 31. März 2019, veröffentlicht 12.02.2021. https://assets.publishing.service.gov.uk/media/602a8e3cd3bf7f03190cbe43/GCP_INSPECTIONS_METRICS_2018-2019_final_12-02-21.pdf (Abruf: 06.11.2026)
  19. Lab Manager: ALCOA and ALCOA+ Principles Explained (Sekundärquelle zur Herkunft, mit Verweis auf Woollen S. W., Data Quality and the Origin of ALCOA, 2010). https://www.labmanager.com/alcoa-and-alcoa-principles-explained-35921 (Abruf: 06.11.2026)
  20. Docuply: EDMS-Anforderungen für GxP, Biotech und CROs. https://docuply.io/edms-anforderungen-gxp-biotech-cro/ (Abruf: 06.11.2026)