Dokumentenmanagementsysteme

TMF und eTMF: Was der Trial Master File ist und welche Anforderungen an seine elektronische Führung gelten

Stand: 5. November 2026

Kurzantwort: Der Trial Master File (TMF) ist die Gesamtheit der wesentlichen Unterlagen (Essential Records) einer klinischen Prüfung, die deren Durchführung und die Qualität der gewonnenen Daten nachprüfbar machen.[1][2][3] In der EU müssen Sponsor und Prüfer ihn jederzeit aktuell, unmittelbar zugänglich und nach Studienende mindestens 25 Jahre archiviert halten.[1] Wird er elektronisch als eTMF geführt, kommen Anforderungen an Validierung, Audit Trail, Zugriff und dauerhafte Lesbarkeit hinzu.[2]

Was ist der Trial Master File?

Die EMA-Leitlinie zum TMF beschreibt ihn als Sammlung von Unterlagen, die es ermöglichen, die Durchführung einer Studie zu rekonstruieren und zu bewerten; die Dokumente sollen die Einhaltung von Prüfplan und GCP sowie die Datenintegrität ohne zusätzliche Erläuterungen des Personals belegen.[2] Die MHRA bezeichnet den TMF als „die Geschichte, wie die Studie durchgeführt und gemanagt wurde“.[4] ICH E6(R3) spricht nicht mehr von „essential documents“, sondern von „essential records“ und regelt diese in Appendix C.[3]

Ein TMF besteht aus zwei Teilen: dem Sponsor-TMF und dem TMF des Prüfers, dem Investigator Site File (ISF).[2] Manche Unterlagen gehören nur auf eine Seite, etwa die Randomisierungsliste in den Sponsor-TMF und die Identifikationsliste der Prüfungsteilnehmer in das ISF.[2]

Welche Rechtsgrundlagen gelten?

  • EU-Verordnung 536/2014 (CTR): Nach Art. 57 führen Sponsor und Prüfer einen TMF, der jederzeit die wesentlichen Unterlagen enthält und den Mitgliedstaaten auf Anfrage unmittelbar zugänglich ist. Nach Art. 58 archivieren sie den Inhalt mindestens 25 Jahre nach Ende der Prüfung, sofern andere Unionsvorschriften keine längere Frist verlangen; Medien und Archivierung müssen Vollständigkeit und Lesbarkeit sichern.[1]
  • EMA-Leitlinie EMA/INS/GCP/856758/2018: Sie konkretisiert Inhalt, Management und Archivierung von Papier- und eTMF, einschließlich Audit Trail, Kopien, Zugriff und Archivierung.[2]
  • ICH E6(R3): Die Leitlinie verlangt, Essential Records so zu führen, dass die Studie rekonstruiert werden kann, und sieht direkten Zugang für Monitoring, Audits und Inspektionen vor.[3]
  • 21 CFR 312: In den USA müssen Sponsoren (§ 312.57) und Prüfer (§ 312.62) Aufzeichnungen in der Regel zwei Jahre nach Zulassung bzw. nach Einstellung der Entwicklung aufbewahren und der FDA Zugang gewähren (§§ 312.58, 312.68).[5] Elektronisch geführte Records unterliegen 21 CFR Part 11.[6]

Nach Art. 71 CTR kann der Sponsor Aufgaben an Dritte wie CROs delegieren; die Verantwortung des Sponsors bleibt davon unberührt.[1]

Wie ist ein TMF strukturiert?

Den De-facto-Standard bildet das TMF Reference Model, das ursprünglich bei der DIA entstand und heute von CDISC gepflegt wird. Aktuell veröffentlichte Version ist v3.3.1 vom 11. August 2023; ein Nachfolger unter dem Namen „CDISC TMF Standard Model v1“ befand sich zum Abrufzeitpunkt in der öffentlichen Kommentierung und ist daher als Entwurf zu betrachten.[7] Das Modell ordnet Inhalte hierarchisch in Zonen, Sections und Artefakte und definiert Metadaten sowie, seit Version 3, optionale Sub-Artefakte.[7] Die elf Zonen lauten: Trial Management, Central Trial Documents, Regulatory, IRB/IEC and other Approvals, Site Management, IP and Trial Supplies, Safety Reporting, Central and Local Testing, Third Parties, Data Management und Statistics.[7] Das Modell ist nicht verbindlich; es wird in einem studienspezifischen TMF-Plan mit Index auf die konkrete Studie zugeschnitten.[7][8]

Was ändert sich beim Übergang vom Papier-TMF zum eTMF?

Die EMA-Leitlinie verlangt für ein eTMF unter anderem ein validiertes System, einen Audit Trail mit Datum, Uhrzeit und Benutzer für das Anlegen, Hochladen und Löschen von Dokumenten, Schutz vor unbefugter Änderung sowie lesbare Dokumente über die gesamte Aufbewahrungsfrist.[2] Werden Papieroriginale durch elektronische Kopien ersetzt, muss es sich um zertifizierte Kopien handeln, deren Erstellung in einem validierten Verfahren erfolgt.[2] Für das archivierte eTMF fordert die Leitlinie, die dynamische Natur des Audit Trails zu erhalten und Lesezugriff nur protokolliert zu gewähren.[2] Monitore, Auditoren und Inspektoren benötigen direkten Zugang; die FDA-Guidance von 2024 behandelt zudem zertifizierte Kopien und die Aufbewahrung elektronischer Records in klinischen Prüfungen.[2][9] Technisch-regulatorisch gelten für eTMF-Systeme 21 CFR Part 11 und, im EU-GMP-Kontext, Annex 11; Einzelheiten erläutert der Artikel 21 CFR Part 11 und elektronische Signaturen.[6][10]

Papier-TMF, allgemeine Dokumentenablage und eTMF im Vergleich
MerkmalPapier-TMFAllgemeine Dokumentenablage (z. B. Netzlaufwerk)eTMF
StrukturOrdner nach IndexFrei definierte Ordner, keine MetadatenpflichtIndex nach TMF Reference Model mit Metadaten
Audit TrailNicht vorhanden; Nachweise über Logs und UnterschriftenIn der Regel kein GCP-gerechter Audit TrailSystemseitig, mit Datum, Uhrzeit und Benutzer
ValidierungNicht anwendbarIn der Regel nicht validiertValidierung erforderlich
Zugriff für InspektorenVor OrtOhne rollenbasierte Lesezugriffe schwer kontrollierbarRollenbasierter, protokollierter Direktzugriff
VollständigkeitManuelle PrüfungManuelle PrüfungMessbar gegen den Index
ArchivierungPhysisches Archiv, 25 JahreLesbarkeit und Integrität nicht gesichertArchiv mit erhaltenem Audit Trail und dauerhafter Lesbarkeit

Woran erkennt man einen inspektionsfähigen TMF?

Ein inspektionsfähiger TMF ist vollständig, zeitnah befüllt und von nachweisbarer Qualität. Die EMA-Leitlinie verlangt, Unterlagen während der Studie zeitnah abzulegen und die Fristen in Verfahrensdokumenten oder TMF-Plänen festzulegen.[2] Ein TMF-Plan regelt Struktur, Zuständigkeiten, Ablagefristen und Qualitätskontrollen; Kennzahlen zu Vollständigkeit, Zeitnähe und Qualität machen den Zustand messbar.[2][8]

Typische Befunde: In den von der EMA koordinierten GCP-Inspektionen 2024 (67 Inspektionen) wurden 335 kritische und schwerwiegende Mängel festgestellt, davon 11 kritische.[11] Die größte Kategorie „General“ umfasste 137 Befunde, darunter 41 zu Essential Documents und 38 zur Quelldokumentation.[11] Genannt werden unvollständige oder schlecht gepflegte TMF/ISF, fehlende Versionskontrolle, kein dokumentierter TMF-QC-Prozess, fehlende Verfahren zur Zertifizierung von Kopien sowie fehlender Zugang von Monitoren und Inspektoren zu elektronischen Systemen.[11] Der MHRA-Metrikbericht für April 2019 bis März 2020 (36 GCP-Inspektionen) weist bei kommerziellen Sponsoren 4 kritische, 17 schwerwiegende und 34 sonstige Befunde aus, bei CROs 4, 25 und 41.[12] Bei der FDA wurden im Geschäftsjahr 2024 von 609 klassifizierten Prüferinspektionen 15 als OAI eingestuft.[13]

Softwarelösungen für das eTMF

Die folgenden Lösungen sind alphabetisch sortiert und ohne Wertung beschrieben; alle Angaben stammen von den Herstellern.

Docuply: Das eTMF von Docuply bildet laut Hersteller das CDISC TMF Reference Model bereits als Struktur ab.[14] Geprüfte neue Dokumentversionen werden nach Herstellerangabe automatisch dem verknüpften TMF zugeordnet.[14] Der TMF kann mit Auditoren, Inspektoren und weiteren Externen über vergebene Zugriffsrechte geteilt werden.[14]

Florence Healthcare (Florence eTMF): Florence eTMF ist laut Hersteller konform mit 21 CFR Part 11 und EU Annex 11.[15] Das eTMF kann nach Herstellerangabe eigenständig oder integriert in ein bestehendes eTMF-System genutzt werden.[15] Es ermöglicht den Dokumentenaustausch mit Prüfstellen und die Steuerung von Site-Workflows in einem System.[15]

Die Verantwortung für Validierung, TMF-Plan und Vollständigkeit bleibt beim Sponsor.[1][2]

Häufige Fragen (FAQ)

Was ist der Unterschied zwischen TMF und eTMF?

Der TMF ist der Inhalt, also die Essential Records einer Studie; das eTMF ist ein elektronisches System, in dem dieser Inhalt validiert, mit Audit Trail und kontrolliertem Zugriff geführt wird.[2]

Wie lange muss ein TMF aufbewahrt werden?

In der EU mindestens 25 Jahre nach Ende der klinischen Prüfung, sofern andere Unionsvorschriften keine längere Frist verlangen.[1] In den USA gilt nach 21 CFR 312 in der Regel eine Frist von zwei Jahren nach Zulassung oder Einstellung der Entwicklung.[5]

Was ist das TMF Reference Model?

Eine von CDISC gepflegte, unverbindliche Taxonomie, die TMF-Inhalte in elf Zonen mit Sections und Artefakten ordnet; aktuelle Version ist v3.3.1.[7]

Wer ist für den TMF verantwortlich, Sponsor oder CRO?

Der Sponsor. Er kann Aufgaben an eine CRO delegieren, bleibt aber nach Art. 71 CTR verantwortlich; der Prüfer ist für seinen Teil, das ISF, verantwortlich.[1]

Weiterführende Artikel

Literaturverzeichnis

  1. Verordnung (EU) Nr. 536/2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln. https://eur-lex.europa.eu/eli/reg/2014/536/oj (abgerufen am 05.11.2026)
  2. EMA. Guideline on the content, management and archiving of the clinical trial master file (paper and/or electronic), EMA/INS/GCP/856758/2018. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-content-management-and-archiving-clinical-trial-master-file-paper-andor-electronic_en.pdf (abgerufen am 05.11.2026)
  3. ICH. E6(R3) Guideline for Good Clinical Practice (Principles and Annex 1, Step 4, 6. Januar 2025). https://www.ich.org/page/efficacy-guidelines (abgerufen am 05.11.2026)
  4. MHRA Inspectorate Blog. Inspecting clinical trials – the trial master file. 30. Juli 2015. https://mhrainspectorate.blog.gov.uk/2015/07/30/inspecting-clinical-trials-the-trial-master-file/ (abgerufen am 05.11.2026)
  5. 21 CFR Part 312 – Investigational New Drug Application. eCFR. https://www.ecfr.gov/current/title-21/chapter-I/subchapter-D/part-312 (abgerufen am 05.11.2026)
  6. 21 CFR Part 11 – Electronic Records; Electronic Signatures. eCFR. https://www.ecfr.gov/current/title-21/chapter-I/subchapter-A/part-11 (abgerufen am 05.11.2026)
  7. CDISC. Trial Master File Standard Model (TMF Reference Model v3.3.1, 11. August 2023; TMF Standard Model v1 Community Review). https://www.cdisc.org/standards/trial-master-file-reference-model (abgerufen am 05.11.2026)
  8. Docuply. TMF Inspection Readiness 2026: Der Leitfaden. https://docuply.io/tmf-inspection-readiness-2026-leitfaden/ (abgerufen am 05.11.2026)
  9. FDA. Electronic Systems, Electronic Records, and Electronic Signatures in Clinical Investigations: Questions and Answers. Oktober 2024. https://www.fda.gov/media/166215/download (abgerufen am 05.11.2026)
  10. Europäische Kommission. EudraLex Volume 4, Annex 11: Computerised Systems (2011). https://health.ec.europa.eu/system/files/2016-11/annex11_01-2011_en_0.pdf (abgerufen am 05.11.2026)
  11. EMA. Annual Report of the Good Clinical Practice Inspectors’ Working Group 2024, EMA/INS/GCP/37608/2025. https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/annual-report-good-clinical-practice-inspectors-working-group-2024_en.pdf (abgerufen am 05.11.2026)
  12. MHRA. GCP Inspections Metrics Report, 1 April 2019 – 31 March 2020. https://assets.publishing.service.gov.uk/media/64357bfe89f19f00133cfb40/GCP_inspection_metrics_2019-2020.pdf (abgerufen am 05.11.2026)
  13. FDA. Bioresearch Monitoring (BIMO) Fiscal Year 2024 Metrics. https://www.fda.gov/media/192870/download (abgerufen am 05.11.2026)
  14. Docuply. Trial Master File (Produktseite). https://docuply.io/en/trial-master-file/ (abgerufen am 05.11.2026)
  15. Florence Healthcare. Florence eTMF Frequently Asked Questions. https://www.florencehc.com/florence-etmf-faq/ (abgerufen am 05.11.2026)